Los genes NTRK y su relación con el cáncer
Las siglas NTRK significan Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase, lo que en español se conoce como Receptor Neurotrófico Tirosina Quinasa, quien juega un papel fundamental en la supervivencia y la diferenciación de distintos tipos de células.
Los genes NTRK 1, 2 y 3 son los encargados de codificar los receptores TRK A, B y C respectivamente, tres proteínas capaces de atravesar la membrana celular. En algunos casos, se ha observado que estos genes sufren una mutación llamada fusión y como consecuencia los nuevos genes fusionados generan proteínas de fusión TRK que son las causantes de un tumor*
Tumores NTRK
Los receptores TRK los tenemos normalmente presentes en el sistema nervioso central pero cuando se genera esta fusión de un gen NTRK con otro gen se generan de forma descontrolada unos nuevos receptores fusionados y que pueden estar presentes en cualquier órgano del cuerpo. Estos nuevos receptores mutados alteran las funciones normales de la célula convirtiéndola en una célula tumoral.
Los genes de fusión NTRK actúan como “drivers” o mutaciones en el genoma, en distintos tumores adultos y pediátricos, tales como sarcomas, cáncer de pulmón, de tiroides o gastrointestinal. Esta alteración se encuentra de forma más habitual en los tumores poco frecuentes y con una incidencia menor en tumores más habituales como el de colon o pulmón*
Detección de fusiones NTRK en tumores
Existen distintas técnicas para la detección de fusiones NTRK en tejido tumoral:
- Inmunohistoquímica (IHQ). Se basa en la detección de la expresión de la proteína TRKA, B y C en los tejidos. Por lo tanto, detectará una sobre expresión en el caso de existir una fusión ya que en ese caso se sobre expresa esta proteína. Tiene un coste bajo y su implementación es sencilla. No obstante, tiene una gran desventaja, hay tejidos donde se expresa la proteína de forma habitual por lo tanto esta técnica no nos serviría y es una técnica sensible a la preanalítica del tejido, fijación y parafinado por lo que en ocasiones los resultados no son lo esperado.
- Hibridación fluorescente in situ (FISH). Esta tecnología hace mucho tiempo que se dispone en los laboratorios por lo tanto se tiene mucha experiencia en su interpretación. Esta permite identificar mutaciones en tejidos tumorales basándose en el uso de sondas marcadas con un fluorocromo que podrá ser visualizado al microscopio de campo oscuro. El hándicap de este método recae en la necesidad de usar tres sondas por separado para evaluar cada uno de los genes NTRK 1,2 y 3.
- RT-PCR. Esta tecnología también se usa hace mucho tiempo en la rutina diagnóstica, y se basa en la reacción en cadena de la polimerasa. Es un procedimiento económico y con una alta sensibilidad y especificidad. El inconveniente para NTRK es que las secuencias diana tienen que ser conocidas, por lo que tendrías que incluir todos los posibles genes de fusión conocidos y no detectarías los nuevos partners de fusión. Existen ya tecnologías que basan sus resultados en la discrepancia de la región 3’ y la 5’ indicando que existe una fusión del gen NTRK.
- Next Generation Sequencing (NGS). Esta técnica es la más compleja de todas ya que su profundidad de información es mucho mayor. Sus principales ventajas son la capacidad de detectar nuevos partners de fusión y que permite evaluar al mismo tiempo otros marcadores relevantes por lo tanto más coste/efectiva. Hay que tener en cuenta pero que no todos los kits comerciales incluyen todos los genes de NTRK*
Un estudio reciente* elaborado por la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del ISCIII confirma que la inmunohistoquímica cobra un importante papel como técnica para el cribado y la NGS basada en ARN (ácido ribonucleico) como técnica confirmatoria.
Referencias:
1. Khotskaya YB, Holla VR, Farago AF, Mills Shaw KR, Meric-Bernstam F, Hong DS. Targeting TRK family proteins in cancer
2. Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy.
3. Latysheva NS, Babu MM. Discovering and understanding oncogenic gene fusions through data intensive computational approaches.
4.Cisowski J, Bergo MO. What makes oncogenes mutually exclusive? Small GTPases.
5. ASENSIO DEL BARRIO C, GARCÍA CARPINTERO EE, CARMONA RODRÍGUEZ M. «Validez, utilidad clínica y seguridad de la nueva plataforma genómica de secuenciación de próxima generación (NGS) FoundationOne® en el cáncer de pulmón no microcítico y otros tipos de tumores sólidos». Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías y Prestaciones del SNS. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS) - Instituto
